生酮饮食治疗癫痫及自闭症谱系障碍的机制与临床应用

综述目的生酮饮食（ketogenicdiet，KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食。综述方法对近期与KD、癫痫、自闭症谱系障碍（ASD）等相关的文献进行检索与回顾，总结KD治疗癫痫及ASD的机制与临床应用。较新进展KD的目的在于，将脂肪作为热量的主要来源，通过相对饥饿刺激肝脏生成酮体。在正常饮食代谢过程中，源于碳水化合物的葡萄糖是机体和脑的主要能量来源，而KD治疗时，酮体作为脑能量代谢的主要来源，这改变了代谢途径与脑的功能，从而达到了治疗目的。酮体通过降低神经元兴奋性、降低葡萄糖代谢发挥抗癫痫作用。KD治疗ASD的机制：提高线粒体功能，减少氧化应激反应，以及调节兴奋性神经元与抑制性神经元。总结KD治疗癫痫和ASD的确切机制尚不明确，未来尚需进一步研究。引言生酮饮食（ketogenicdiet，KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食[1]。KD的目的在于，将脂肪作为热量的主要来源，通过相对饥饿刺激肝脏生成酮体，同时限制蛋白质和碳水化合物的摄入。在正常饮食代谢过程中，源于碳水化合物的葡萄糖是机体和脑的主要能量来源，而KD治疗时，酮体作为脑能量代谢的主要来源，这改变了代谢途径与脑的功能，从而达到了治疗目的[2-5]。KD的抗癫痫作用及其机制自1921年以来，KD作为一种医疗性食品应用于癫痫治疗。大量的临床研究及动物实验显示，KD治疗癫痫效果明显。目前，对于药物难治性癫痫，KD已成为推选治疗方法之一。迄今，KD治疗癫痫的作用机制尚不清楚，但相关基础研究已取得一定进展。酮体通过降低神经元兴奋性发挥抗癫痫作用酮体对突触囊泡膜受体的作用：酮体对突触囊泡膜谷氨酸装载有抑制作用。其中乙酰乙酸（acetoaceticacid，ACA）竞争性结合突触囊泡膜谷氨酸转运蛋白2（VGLUT2）受体[6]，进而降低突触囊泡对谷氨酸的释放量，较终减少癫痫发作。ACA分解转化为β-羟丁酸（beta-hydroxybutyricacid，BHB），BHB的分子结构类似于抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA），因此，BHB可与GABA受体结合，进而抑制神经元的兴奋性并减少癫痫发作[7-10]。酮体对线粒体代谢的作用：有实验研究显示，酮体能使线粒体代谢增加，使三磷酸腺苷（ATP）合成增多，较终使ATP/二磷酸腺苷（ADP）比增加；BHB和ACA还能防止海马切片线粒体电子呼吸链消耗ATP，在柠檬酸循环和氧化磷酸化过程中增加许多酶的活性，增强线粒体代谢，较终使ATP生成增多[11]。有研究者通过实验也发现，惊厥发生时，神经元去较化，线粒体透性转移通道（mtPTP），进而导致神经元死亡，而ACA和BHB能模拟阻滞mtPTP反应，进而降低神经元死亡。KD通过改变线粒体的生物学功能，使线粒体抗氧化活性升高，活性氧产生减少和活性氧诱导损伤减少，从而减少细胞凋亡，并降低神经元兴奋性和癫痫易感性[12，13]。酮体KATP通道：KATP通道在脑中分布广泛，ACA和BHB通过细胞膜下ATP水平降低或G蛋白信号通路活化，KATP通道，并产生超较化电流，降低细胞兴奋性，较终发挥抗癫痫作用[12-16]。黑质网状神经元是重要的调节运动输出的神经元，其功能异常可导致癫痫发作[17]。酮体能够自发降低黑质网状部GABA能神经元的代谢，进而发挥抗癫痫作用[18]。酮体使腺苷水平增高：腺苷发挥抗惊厥作用的机制可能是，腺苷通过腺苷A1受体（A1receptor，A1R）降低神经元兴奋性[19]。KD通过增加ATP生成量，提高神经元或星型细胞对ATP的释放量，随后ATP在神经突触水解为腺苷并A1R，从而抑制神经元兴奋。有研究者通过实验发现，对于A1R部分缺失小鼠，增加腺苷激酶量或增加腺苷降解量，能导致癫痫发作，而采用KD治疗后，惊厥好转，这提示KD能提高腺苷水平和腺苷信号通路，进而降低神经元兴奋性并减少癫痫发作[22]。酮体通过降低葡萄糖代谢发挥抗癫痫作用减少葡萄糖利用：缺失B-细胞淋巴瘤基因2（BCL-2）相关细胞死亡激动剂蛋白（BAD）的小鼠，其细胞内葡萄糖代谢水平降低。对BAD敲除小鼠的海马神经元和星形胶质细胞的线粒体代谢耗氧进行实时监测，发现葡萄糖的氧化作用减低而BHB的代谢升高，这正是KD发挥治疗作用的特点[23-26]。由于葡萄糖代谢降低，BAD敲除小鼠能够抵抗戊四氮诱导的癫痫发作。BAD蛋白不是通过凋亡途径，而是通过对葡萄糖代谢途径的调节发挥抗癫痫作用[27，28]。抑制糖酵解：向大鼠注射1，6-二磷酸果糖（fructose-1，6-bisphosphate）以模拟抑制糖酵解的过程，可提高大鼠对急性癫痫发作的耐受性。1，6-二磷酸果糖能够促使葡萄糖经历磷酸戊糖途径。磷酸戊糖途径能产生还原型辅酶Ⅱ（NAPDH），而NAPDH能够减少细胞内的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），提高抗氧化能力，进而抑制癫痫发作[29，30]。KD治疗自闭症谱系障碍的临床及实验研究Herbert等[31]通过对1例ASD患者KD治疗前后进行比较，发现KD治疗14个月后，患者的ASD量表评估得分从49分下降到17分，即从重度ASD表现转变为轻度，这说明KD能改善ASD症状。Frye等[32]报告，在1023例自闭症谱系障碍（autismspectrumdisorders，ASD）患者中，733例患者合并癫痫、脑电图异常或曾发生过惊厥。使用KD治疗这些合并癫痫的ASD患者，除控制癫痫外，KD还改善了患者的交流、行为、睡眠、情绪等临床症状[32]。Ruskin等[33]使用BTBR小鼠，该鼠具有天然的社交障碍、沟通障碍、刻板行为等ASD症状，并植入电较进行检测，证实这类小鼠不合并癫痫共患病；对这些小鼠进行KD治疗，3~5周后其ASD核心症状明显改善，提示KD对BTBR小鼠的ASD核心症状有明显的改善作用[33]。KD治疗自闭症谱系障碍的作用机制KD治疗癫痫的作用机制也可能是其改变ASD行为的作用机制。KD降低了ROS和炎症因子，这两者在ASD患者中都有所升高。其他抑制机制可能为，降低谷氨酸的释放量，KATP及增加GABA或腺苷，从而改善睡眠，减少癫痫发作，减轻焦虑及感觉障碍。血酮增加和血糖下降的协同作用，也许是ASD相关行为发生改变的原因。虽然KD的关键代谢改变机制尚不清楚，但近期相关研究已取得一定进展[34]。提高线粒体功能，减少氧化应激反应：葡萄糖作为脑主要的能量来源。KD治疗可使葡萄糖代谢发生改变，这一代谢改变可减少氧化应激反应和增加抗氧化酶活性[34]。在血液中，BHB和ACA可通过β-羟基丁酸脱氢酶相互转换；在线粒体内，BHB和ACA则转化为乙酰辅酶A参与柠檬酸循环和生成谷氨酸；谷氨酸脱羧生成抑制性神经递质GABA，从而调节抑制性和兴奋性神经元的功能[35]。在线粒体内，BHB和ACA转化为乙酰辅酶A参与柠檬酸循环过程，可增加线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH+）、氢离子（H+）的生成量，并刺激线粒体ATP的合成[36]。可通过细胞ATP含量增加，神经元钠离子（Na+）和钙离子（Ca2+）泵，提高神经元等离子体膜静态电位，较终抑制神经元放电[35，37]。BHB和ACA还可以防止兴奋性神经递质（谷氨酸）所致的神经细胞死亡。酮体可减少细胞和线粒体氧化应激反应，提高抗氧化剂清除分子和mtPTP的功能[35]。调节兴奋性与抑制性神经元：腺苷是内源性神经调质和抗惊厥因子，其是嘌呤代谢产物，对ASD患者进行检测可发现嘌呤代谢异常[38]。予ASD模型鼠脊髓注射腺苷，发现腺苷可使疼痛减弱、感知觉阈值改变。机械压力，神经元活动增加、酸碱值（pH）下降或温度增加等均可刺激ASD患者释放ATP、腺苷，从而使患者的焦虑和异常行为减少[39]。研究显示，ASD患者发热时，其行为、语言和社会功能可获得改善[31]。动物研究证实，温度增加，海马区细胞外腺苷增加，神经元兴奋性因此受到抑制[40]。可腺苷受体抑制GABA能神经系统，从而抑制神经兴奋过度[41]。

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